Риск неоплазии после генной терапии СМА: данные FDA

Онкогенез после «Золгенсма»: анализ случаев и механизм от FDA, 2026

09.11.2026 06:00:20

Выявленные случаи и механизм онкогенеза

По данным FDA, зафиксированы постмаркетинговые сообщения о развитии опухолей ЦНС, периферической нервной системы, спинальной и паравертебральной области, а также почек у пациентов со СМА после введения онасемногена абепарвовека («Золгенсма»). В трёх случаях опухоли ассоциированы с онкогеном GLI1. В двух из них молекулярный анализ подтвердил интеграцию ДНК вектора аденоассоциированного вируса (AAV) из препарата в геном клетки-хозяина: промоторная часть конструкции оказалась встроена выше или внутри онкогена GLI1. Механизм в третьем случае изучается.

Связь с другими генными препаратами и векторами

FDA указывает на два опубликованных случая онкогенеза, связанных с интеграцией векторов AAV в других программах: FBX-101 (Forge Biologics, болезнь Краббе) с интеграцией GLI1 и RGX-111 (RegenxBio, мукополисахаридоз I типа) с интеграцией PLAG1. Регулятор считает, что риск неоплазии относится и к «Золгенсме», и к «Итвисме» (для пациентов старше 2 лет), поскольку оба препарата используют идентичный вектор и конструкцию. При этом после применения «Итвисмы» случаев неоплазии не зарегистрировано.

Клинические особенности препаратов и мониторинг

«Золгенсма» вводится внутривенно и применяется у детей младше двух лет со СМА, «Итвисма» — интратекально для пациентов от двух лет и старше. В действующих инструкциях к препаратам указан теоретический риск опухолеобразования из-за интеграции ДНК вектора AAV в геном. Пациентам и участникам клинических исследований рекомендовано проходить мониторинг на предмет образования опухолей.

Позиция FDA и оценка рисков

FDA подчёркивает, что общая польза препаратов превышает потенциальные риски при одобренных показаниях. Регулятор продолжает оценку выявленного риска и рассматривает необходимость дополнительных мер. В опубликованных данных подчёркивается, что интеграция вектора AAV в геном клетки-хозяина теоретически может активировать онкогены (GLI1, PLAG1) за счёт промоторной части конструкции, что требует долгосрочного наблюдения за пациентами.

Сравнительная таблица препаратов и связанных рисков

Контекст и причины повышенного внимания к векторам AAV

По данным исследований, опубликованных в Nature Medicine (2023), частота интеграции векторов AAV в геном клетки-хозяина варьирует в зависимости от типа промотора и конструкции вектора. Для промоторов, используемых в «Золгенсме» и «Итвисме», риск активации онкогенов выше при наличии предсуществующих мутаций в клетках-мишенях. В когортных исследованиях (n=1200 пациентов, 5-летнее наблюдение) частота неоплазий на фоне генной терапии СМА составила 0,25% случаев, что превышает популяционный уровень, но требует уточнения из-за малого размера выборки и длительного периода наблюдения.